《回望2022》| 仓勇：分(fēn)子胶研发，技(jì )术為(wèi)王

嘉宾：达歌生物(wù) 联合创始人&首席科(kē)學(xué)家 仓勇教授

赛道：分(fēn)子胶

仓勇（Yong Cang）博士是上海科(kē)技(jì )大學(xué)生命科(kē)學(xué)与技(jì )术學(xué)院教授，也是达歌生物(wù)的联合创始人。他(tā)是蛋白泛素降解领域的专家，专注研究新(xīn)型分(fēn)子胶药物(wù)的筛选和机制，以及其在肿瘤靶向治疗和免疫治疗中(zhōng)的应用(yòng)。他(tā)获得复旦大學(xué)生物(wù)化學(xué)本科(kē)學(xué)位，爱因斯坦医(yī)學(xué)院分(fēn)子遗传學(xué)博士，在哥(gē)伦比亚大學(xué)完成博士后训练，并曾担任桑福德(dé)伯纳姆医(yī)學(xué)研究所助理(lǐ)教授和浙江大學(xué)教授。

01、回望2022

分(fēn)子胶（这里特指分(fēn)子胶降解药物(wù)，Molecular Glue Degrader or MGD）是传统意义上的小(xiǎo)分(fēn)子药物(wù)，通过结合泛素连接酶，促进疾病相关蛋白的招募和修饰，最终导致疾病蛋白的定向清除。最成功的分(fēn)子胶是临床上广泛使用(yòng)的来那度胺（ lenalidomide）家族的免疫调节类药物(wù)（IMiDs）, 它们劫持CRBN泛素连接酶，降解“不可(kě)成药“的转录因子Ikaros和Aiolos，从而抑制多(duō)发性骨髓瘤。当前分(fēn)子胶赛道的目标就是希望能(néng)复制IMiDs的成功，诱导降解下一个”不可(kě)成药“的全新(xīn)靶点。

• 技(jì )术竞争开始了

2022年是生物(wù)医(yī)药的资本寒冬，却是孕育真正创新(xīn)的初春。大量同质(zhì)化的me-too或quick follow-on药物(wù)已经鲜被资本问津，而分(fēn)子胶也不例外。针对Ikaros和GSPT1（翻译终止蛋白）的分(fēn)子胶已经是低垂可(kě)摘的果实，无區(qū)分(fēn)度地遍地开花(huā)。相比之下，创造性开发新(xīn)技(jì )术的分(fēn)子胶公(gōng)司，依然得到资本市场的青睐（如Triana Therapeutics、达歌生物(wù)等），或者得到跨國(guó)药厂的背书（部分(fēn)交易见下表），这些公(gōng)司為(wèi)靶向人體(tǐ)内3700多(duō)个用(yòng)现有(yǒu)手段“不可(kě)成药“的靶点提供潜在的干预手段。在未来几年内，这些新(xīn)技(jì )术能(néng)否赋能(néng)分(fēn)子胶靶向传统小(xiǎo)分(fēn)子和抗體(tǐ)无法干预的疾病靶点，解决未满足的临床需求，将决定分(fēn)子胶赛道的成败。

• 印象深刻的3项成果

从发展历史来看，2022年的分(fēn)子胶对标2016年的PROTAC，也就是仍在探索的早期。我印象深刻的里程碑都和探索有(yǒu)关。从基础研究角度，哈佛大學(xué)的Christina Woo实验室发现了CRBN泛素连接酶在生理(lǐ)条件下的蛋白底物(wù)，这些底物(wù)神奇地再现了IMiDs药物(wù)的作(zuò)用(yòng)机制，為(wèi)我们设计新(xīn)的分(fēn)子胶化合物(wù)结构提供了方向（Ichikawa, et al., Nature 2022）; Scripps研究所的Gabriel Lander实验室用(yòng)冷冻電(diàn)镜发现IMiDs药物(wù)结合CRBN就足以诱导CRBN改变构象从而招募底物(wù)，提示我们筛选分(fēn)子胶底物(wù)的筛选条件和方法（Watson, et al., Science 2022）。从临床研究角度，Monte Rosa 公(gōng)司的GSPT1降解胶水药物(wù)MRT-2359进入了临床I期，用(yòng)于治疗MYC高表达的肺癌。由于GSPT1维持细胞内蛋白的正常翻译，依赖MYC的肿瘤对GSPT1的依赖性应该比正常组织要高，所以我们期待MTRT-2359能(néng)找到合适的肿瘤治疗窗口。

• 达歌生物(wù)2022里程碑

2022年是达歌生物(wù)快速成長(cháng)的一年，公(gōng)司First-in-class分(fēn)子胶药物(wù)降解“不可(kě)成药”的肿瘤靶点（即将披露）于年底确定PCC，该靶点在多(duō)种肿瘤，免疫和神经退行性疾病中(zhōng)起关键调控作(zuò)用(yòng)。达歌将开发针对这个靶点的多(duō)种适应症，使这一分(fēn)子胶降解剂有(yǒu)望成為(wèi)继来那度胺之后的又(yòu)一重磅产(chǎn)品。达歌的GlueXplorer分(fēn)子胶发现平台已经验证了多(duō)个新(xīn)靶点的分(fēn)子胶，并促成了8月份的A轮2450万美元的融资。最近，前Regeneron和Boston Pharmaceutical转化医(yī)學(xué)的高管钱晓冰博士全职加入达歌，担任Chief Development Offer, 全面负责公(gōng)司管線(xiàn)的临床推进。

02、挑战与机遇

• 无法理(lǐ)性设计

分(fēn)子胶目前依然无法实现理(lǐ)性设计，这是最大的挑战。我们只能(néng)基于现有(yǒu)的有(yǒu)限知识，从化學(xué)结构和底物(wù)构象进行摸索，结合高通量筛选和體(tǐ)内外靶点验证，从而发现分(fēn)子胶降解致病蛋白。刚刚结束的TPD Assay Development and Screening Summit会议上，十几家蛋白降解公(gōng)司讨论了各自的筛选策略（https://tpd-assays-screening.com/），总體(tǐ)来讲，结合化合物(wù)诱导的底物(wù)邻近标记（比如Turbo-ID）和底物(wù)丰度变化（比如DIA-MS）是公(gōng)认比较有(yǒu)效的挖掘可(kě)降解底物(wù)的基本手段。

• 可(kě)用(yòng)泛素连接酶单一

分(fēn)子胶领域的另一个亟需克服的挑战是缺乏非CRBN的泛素连接酶用(yòng)于分(fēn)子胶和底物(wù)多(duō)样性的拓展。Plexium、Kymera和Cullgen等公(gōng)司系统分(fēn)析了600多(duō)个E3酶的组织和肿瘤表达，并在积极开发相应的小(xiǎo)分(fēn)子结合配體(tǐ)。这些配體(tǐ)不仅仅可(kě)以用(yòng)于改进PROTAC的靶向性，也可(kě)以為(wèi)全新(xīn)分(fēn)子胶文(wén)库提供设计起点。

• 确定靶点有(yǒu)效降解程度

分(fēn)子胶也面临所有(yǒu)靶向蛋白降解药物(wù)都面临的挑战，即如何在临床上确定安(ān)全并有(yǒu)效治疗疾病所需要达到的靶点降解程度。我们可(kě)以通过改造候选化合物(wù)，平衡分(fēn)子胶的降解能(néng)力和體(tǐ)内暴露量，在相关的动物(wù)模型里进行验证。比如说，劫持CRBN的分(fēn)子胶往往不会降解鼠或狗體(tǐ)内的目标蛋白，其有(yǒu)效性或毒性只有(yǒu)在灵長(cháng)类动物(wù)比如猴子和人身上才能(néng)完整體(tǐ)现。在临床前研究中(zhōng)，人源化CRBN的基因编辑小(xiǎo)鼠也许可(kě)以帮助我们有(yǒu)效地评估分(fēn)子胶药物(wù)的耐受性和治疗窗口。达歌作(zuò)為(wèi)第一个做成双敲入的人源化CRBN小(xiǎo)鼠的公(gōng)司，已成功应用(yòng)这一动物(wù)模型，对新(xīn)的分(fēn)子胶药物(wù)耐受性在小(xiǎo)鼠中(zhōng)进行评估。

• 其他(tā)

更多(duō)的挑战和机遇在一月份的分(fēn)子胶药物(wù)发展峰会（https://molecular-glue-summit.com/）以及三月份的蛋白降解及靶向不可(kě)成药靶点会议（https://www.kisacoresearch.com/events/PDTU-2023）上将会有(yǒu)更深入的探讨。届时，全球所有(yǒu)的主要分(fēn)子胶公(gōng)司都会分(fēn)享各自的经验。

03、展望未来

• 2023年分(fēn)子胶领域值得期待的突破

现有(yǒu)的分(fēn)子胶主要通过CRBN或者DCAF15泛素连接酶来招募有(yǒu)限的底物(wù)蛋白，我们都期待能(néng)找到新(xīn)的E3连接酶及其小(xiǎo)分(fēn)子配體(tǐ)用(yòng)于拓展分(fēn)子胶化合物(wù)的延展性。比如，RAS蛋白结构没有(yǒu)可(kě)被基于CRBN分(fēn)子胶招募的特征，但可(kě)能(néng)会被小(xiǎo)分(fēn)子修饰过的另一个E3酶所识别并降解。所以，2023年最值得期待的突破之一就是我们能(néng)够通过分(fēn)子胶挟持新(xīn)的E3连接酶来靶向“不可(kě)成药“的转录因子，框架蛋白或者RNA调控蛋白。

另一个值得期待的是GSPT1分(fēn)子胶的临床耐受性结果。BMS，Biotheryx和Monte Rosa正在进行的针对血液癌症和MYC高表达实體(tǐ)瘤的I期临床实验，能(néng)否发现足够大的治疗窗口，直接决定了一大批生物(wù)医(yī)药公(gōng)司（比如Neomorph和Captor）的这类Me-too药物(wù)的命运。

• 3–5年后，期待能(néng)够理(lǐ)性设计分(fēn)子胶

大多(duō)数疾病相关蛋白没有(yǒu)完美的口袋结构，允许小(xiǎo)分(fēn)子化合物(wù)紧密结合，但是这些蛋白都会通过各自独特的表面与其他(tā)蛋白结合。亿万年生命的进化历程选择出细胞内高度保守的蛋白-蛋白互作(zuò)，而分(fēn)子胶则巧妙地促成了本来不相干的两个蛋白的互作(zuò)，导致其中(zhōng)一个蛋白的清除。这种化學(xué)手段原则上可(kě)以调节细胞内所有(yǒu)蛋白的水平，如果：1）我们对體(tǐ)内600多(duō)个E3连接酶在生理(lǐ)和病理(lǐ)条件下的表达和活性有(yǒu)精(jīng)确的定量；2）我们能(néng)够找到结合这些E3连接酶的底物(wù)结合部位的小(xiǎo)分(fēn)子配體(tǐ)；3）我们能(néng)够证明配體(tǐ)结合后赋予这些E3连接酶识别非天然底物(wù)的能(néng)力。我期待3-5年后，我们學(xué)术界和工(gōng)业界协同努力在这三个方面积累足够知识，赋能(néng)我们可(kě)以高效地筛选甚至根据底物(wù)结构进行理(lǐ)性设计全新(xīn)的分(fēn)子胶，用(yòng)于降解體(tǐ)内大量的“不可(kě)成药”的疾病靶点。

• 达歌生物(wù)将打造AI+分(fēn)子胶设计平台

达歌生物(wù)是一家由基础科(kē)學(xué)研究驱动的降解“不可(kě)成药“疾病靶点的分(fēn)子胶药物(wù)研发公(gōng)司，已经建立了独特的分(fēn)子胶发现平台，确认了多(duō)个FIC分(fēn)子胶及其靶点，接下来3-5年内要做的就是证明在临床上这些靶点的降解能(néng)安(ān)全有(yǒu)效地治疗病人，尤其针对一些无药可(kě)治的癌症病人。在研发过程中(zhōng)，达歌在分(fēn)子胶和作(zuò)用(yòng)底物(wù)的构效关系上积累了海量的数据，计划用(yòng)这些数据建立机器學(xué)习模型，驱动新(xīn)型分(fēn)子胶的设计或优化，从而高效地获得活力更强，选择性更高的胶水化合物(wù)。达歌也布局了可(kě)用(yòng)于分(fēn)子胶拓展的多(duō)个E3连接酶，靶向降解不能(néng)被基于CRBN分(fēn)子胶招募的底物(wù)。