“本来无一物(wù)，何处惹尘埃”——也谈本土新(xīn)药创新(xīn)和焦虑

真正研究科(kē)學(xué)的大學(xué)教授（生命科(kē)學(xué)和医(yī)學(xué)领域），人生目标是发现生命的规律和疾病的机理(lǐ)，他(tā)们研究发现的应用(yòng)（比如制药）只是实验室研究的副产(chǎn)物(wù)；以应用(yòng)為(wèi)目标的研究应该叫做发明创造，而发明创造不能(néng)支撑源头创新(xīn)。

我一直研究一个曾经很(hěn)小(xiǎo)众的泛素连接酶CRL4（Cullin 4 Ring Ligase），发了不少文(wén)章，大多(duō)数都是兴趣驱动。比如我实验室看到，缺失了CRL4的一个底物(wù)结合蛋白（substrate receptor）的小(xiǎo)鼠白色脂肪变少了，我们就提出假说，从蛋白功能(néng)和动物(wù)模型多(duō)方面探索為(wèi)什么白色脂肪减少。我实验室不会在没有(yǒu)确认其分(fēn)子机制之前开始筛选药物(wù)来阻断这个蛋白功能(néng)来减脂。

再比如我实验室提出假说，CRL4泛素酶的另一个底物(wù)结合蛋白CRBN的表面可(kě)以被化合物(wù)非共价结合而招募全新(xīn)的底物(wù)。我们通过3年的尝试证明确实可(kě)以通过该方法找到新(xīn)的分(fēn)子（也叫分(fēn)子胶水）去修饰并降解非常规底物(wù)，这些底物(wù)包括了一些肿瘤的靶标蛋白。

在中(zhōng)國(guó)，大多(duō)数的基础研究项目，特别是兴趣驱动的项目，没有(yǒu)足够的财務(wù)支撑。最普遍的國(guó)家自然科(kē)學(xué)基金面上项目最高资助不到100万，而资助额高的大科(kē)學(xué)项目往往会集中(zhōng)在少数大科(kē)學(xué)家手里。所以，教授们经常為(wèi)他(tā)们研究生涯的生存而追踪热门的课题，花(huā)大量的时间融入圈子，用(yòng)最短的时间发最多(duō)的文(wén)章，影响因子越高越好。

在这样的大环境下，能(néng)支撑源头创新(xīn)的基础研究凤毛麟角。幸运的是，國(guó)家已经制定了一系列引导政策改变现状。也许将来工(gōng)业界投资界也能(néng)参与其中(zhōng)，比如让有(yǒu)转化潜力的基础研究得到资助。

虽然大學(xué)的基础研究可(kě)以成為(wèi)一个创新(xīn)药企的起点，但是企业需要投入大量的人力物(wù)力才能(néng)实现其商(shāng)业价值。所以实验室和药企是互助互利而不是主次的关系。实验室由兴趣驱动的研究往往是碎片化的缺乏普适性，而药企需要系统地挖掘其临床和市场价值，并承担前期科(kē)學(xué)结果转化的所有(yǒu)风险。

现阶段很(hěn)少有(yǒu)本土初创企业成功地从实验室基础研究开始，建立从源头创新(xīn)开发药物(wù)的完整體(tǐ)系。大多(duō)数工(gōng)业界出身的创业者习惯于继续自己以前药厂R&D部门所熟悉的工(gōng)作(zuò)，學(xué)术界的创业者则经常混淆基础研究和药物(wù)开发。

我常在读文(wén)章，听讲座，和同行聊天中(zhōng)得到启发，然后让实验室的博后和學(xué)生去做实验验证。他(tā)们的实验结果经常和我猜想的不一样，但是最终让我们推翻了领域内一些错误的认知，重新(xīn)定义了分(fēn)子胶水的独特属性。

从我实验室衍生出的初创公(gōng)司（达歌生物(wù)）则采取了完全不同的研究策略；公(gōng)司研发部完善了二十几个互相关联的生化，细胞和动物(wù)实验来系统性地发现和验证新(xīn)的分(fēn)子胶水和疾病靶点。下图是达歌公(gōng)司确认任何一个新(xīn)的分(fēn)子胶水靶点必须完成的研究。

初创公(gōng)司不会有(yǒu)一个既通天文(wén)又(yòu)懂地理(lǐ)的人，所以合成化學(xué)家、药物(wù)化學(xué)家、细胞生物(wù)學(xué)家、结构生物(wù)學(xué)家和药理(lǐ)毒理(lǐ)學(xué)家必须紧密合作(zuò)积累经验，找到先导化合物(wù)和确定PCC。真正的新(xīn)药研发都是从零开始创造，需要头脑聪明不断學(xué)习的科(kē)學(xué)家执着地试错。弯道超車(chē)和四两拨千斤不适用(yòng)于创新(xīn)药研发。

大多(duō)数的本土创新(xīn)药企没有(yǒu)这些繁冗的研发流程和互补技(jì )能(néng)的科(kē)學(xué)家，因為(wèi)他(tā)们只要完成对标药物(wù)的关键assays即可(kě)。就像考试时抄袭同桌學(xué)习好的同學(xué)的答(dá)案(me too)，抄错了也可(kě)以混个及格(me worse)，但是同學(xué)也错了那就全军覆没了(program dead)。极其偶然的情况下，会发现同學(xué)的错误，偷偷地改正过来，说不定会反超（me better）！如果同桌不给抄了，焦虑自然产(chǎn)生了：為(wèi)啥当初不好好读书！

教授们（包括本人）对自己的研究有(yǒu)谜样的自信。我们设计很(hěn)多(duō)的实验，希望每个实验的结果都不否定我们起初的假说。当我们把实验结果总结成论文(wén)发表的那一刻，我们就开始无休无止地抱怨期刊editor和reviewer瞎了dog眼，当然前提是我们没有(yǒu)“误用(yòng)图片”。

我第一次做药物(wù)研究是在2008年，我在圣地亚哥(gē)的实验室发现CRL4调控癌症细胞的生長(cháng)，于是设计了AlphaScreen来筛选小(xiǎo)分(fēn)子化合物(wù)阻断这个酶复合體(tǐ)的形成，并找到了几个有(yǒu)意思的化合物(wù)。但是当我把数据和周边的药厂分(fēn)享寻求合作(zuò)的时候，才发现这种阻断蛋白结合的小(xiǎo)分(fēn)子在成药性等方面有(yǒu)众多(duō)挑战。我的“药物(wù)研究”只是我认為(wèi)的也是我能(néng)做的，和真实世界完全脱节。

所以当教授成立公(gōng)司，教授的个人观点在公(gōng)司里必须被约束。學(xué)术研究带有(yǒu)很(hěn)强的个人偏好，而药物(wù)开发由客观的临床甚至商(shāng)业指标把控。教授以管理(lǐ)实验室的方式运营公(gōng)司是很(hěn)危险的，尤其当公(gōng)司成為(wèi)实验室的裙带衍生的时候。万一教授本人还有(yǒu)學(xué)术诚信的不良记录，这家公(gōng)司做出药来造福患者的概率微乎其微。

一个健康的创新(xīn)药企里，教授必须和公(gōng)司管理(lǐ)者以及不同专長(cháng)的科(kē)學(xué)家平等合作(zuò)，尊重各个职能(néng)部门的工(gōng)作(zuò)，清晰定位自己工(gōng)作(zuò)范畴而不逾越。对于达歌生物(wù)，我们也是秉持这样的运营理(lǐ)念，工(gōng)业界资深的管理(lǐ)人员和有(yǒu)track-record的化學(xué)家、生物(wù)學(xué)家分(fēn)工(gōng)合作(zuò)，将实验室早期的研究变成新(xīn)型分(fēn)子胶水发现的引擎，最终拓展小(xiǎo)分(fēn)子化學(xué)药物(wù)应用(yòng)于不可(kě)成药的疾病靶点。

回头看，达歌就是那个同桌同學(xué)，不会做的题目就是不会做，所以也无从焦虑。