被认為(wèi)能(néng)够靶向不可(kě)成药靶点的蛋白降解剂，已经成為(wèi)小(xiǎo)分(fēn)子制药领域的“新(xīn)宠儿”。以PROTAC与分(fēn)子胶為(wèi)代表的蛋白降解技(jì )术已崭露头角，布局这一赛道的投资、并購(gòu)交易从未断过。
近日，动脉新(xīn)医(yī)药第一时间获悉，达歌生物(wù)（Degron Therapeutics）已正式签约完成2200万美元A轮融资。本次融资由幂方健康基金领投，德(dé)屹资本、BV百度风投、芯航资本跟投，公(gōng)司种子轮股东凯风创投和元生创投继续加持。资金将主要用(yòng)于公(gōng)司发展管線(xiàn)产(chǎn)品和进一步扩大其分(fēn)子胶技(jì )术平台建设。
达歌生物(wù)聚焦分(fēn)子胶水类小(xiǎo)分(fēn)子新(xīn)药，旨在成為(wèi)全球领先的创新(xīn)型蛋白降解药物(wù)研发公(gōng)司，目前已组建具(jù)有(yǒu)國(guó)际化视野和丰富行业经验的研发和管理(lǐ)团队，希望能(néng)够在传统小(xiǎo)分(fēn)子抑制剂不可(kě)成药靶点的发现和验证上，进行全新(xīn)化合物(wù)从头设计、合成和筛选，提供临床前及临床研究上源头创新(xīn)的方案与路径，以新(xīn)的治疗模式满足患者需求。
01
强强联合，聚焦源头创新(xīn)
达歌生物(wù)的创立，始于公(gōng)司首席执行官邹丽晖（Lily Zou）博士与首席科(kē)學(xué)家仓勇教授的一拍即合。
两人相识多(duō)年，但真正的深入交流是在2021年，那时达歌尚在雏形，需要完善的团队支撑起未来发展。“我和仓教授的理(lǐ)念特别一致，都是想实实在在做源头创新(xīn)，做在产(chǎn)品与技(jì )术上都能(néng)够领先世界的企业。”邹丽晖谈到。
邹丽晖曾在顶级咨询公(gōng)司、國(guó)际大型制药企业和小(xiǎo)型生物(wù)技(jì )术公(gōng)司先后从事研发、BD、投资、战略、市场营销等多(duō)方面工(gōng)作(zuò)，凭借对于各个學(xué)科(kē)的探索精(jīng)神，积累了全面的科(kē)學(xué)知识与丰富的商(shāng)业及团队管理(lǐ)经验。
在创业之前，她曾担任复星医(yī)药美國(guó)公(gōng)司CEO，不仅一手创建了复星医(yī)药的美國(guó)公(gōng)司，还组建了复星位于波士顿的创新(xīn)孵化器。对创新(xīn)药早期项目的投资，激发了她对分(fēn)子胶领域的兴趣。
在小(xiǎo)分(fēn)子制药领域，大部分(fēn)企业更聚焦在靶点的寻找，而非技(jì )术的革新(xīn)，但靶向蛋白降解技(jì )术则有(yǒu)望打破现状。在邹丽晖看来，在细胞治疗与基因编辑為(wèi)生物(wù)医(yī)药带来技(jì )术革命的当下，分(fēn)子胶蛋白降解技(jì )术将為(wèi)小(xiǎo)分(fēn)子药物(wù)这一主流治疗方式的创新(xīn)带来新(xīn)生力量。
碰巧的是，上海科(kē)技(jì )大學(xué)的仓勇教授，在靶向蛋白降解技(jì )术领域有(yǒu)着二十多(duō)年的研发经验。他(tā)曾担任桑福德(dé)伯纳姆医(yī)學(xué)研究所助理(lǐ)教授和浙江大學(xué)教授，是蛋白泛素降解领域的专家，专攻新(xīn)型分(fēn)子胶药物(wù)的筛选和机制研究，以及其在肿瘤靶向和免疫治疗中(zhōng)的应用(yòng)。
一位在學(xué)术界积累深厚，一位在商(shāng)业界经验丰富，二人的合作(zuò)由此达成，达歌生物(wù)的创新(xīn)之路正式开启。
刚成立一年，达歌生物(wù)已经建成一个高度专业的科(kē)研团队专注研发公(gōng)司的核心技(jì )术，并大量利用(yòng)CRO资源来完成非核心日常工(gōng)作(zuò)。公(gōng)司内部的生物(wù)、化學(xué)以及蛋白质(zhì)结构三大部门在资深科(kē)學(xué)家的领导下齐头并进，而即将成立的AI计算部门，也将為(wèi)分(fēn)子胶药物(wù)的研发带来新(xīn)的影响力。
02
打造差异化优势，构建技(jì )术壁垒
分(fēn)子胶降解剂的发展历程不过短短几年，但已显现出强大的治疗潜力。与小(xiǎo)分(fēn)子抑制剂相比，分(fēn)子胶通过靶向降解蛋白质(zhì)，可(kě)避开小(xiǎo)分(fēn)子抑制剂的耐药性；而与目前火爆的PROTAC技(jì )术相比，分(fēn)子胶不需要结合口袋，类似“双面胶”的特性，让它有(yǒu)能(néng)力靶向更多(duō)不可(kě)成药靶点；同时，分(fēn)子量小(xiǎo)、成药性好、有(yǒu)小(xiǎo)分(fēn)子药物(wù)可(kě)普及性的优点，也造就了它能(néng)够更广泛地应用(yòng)于治疗肿瘤、炎症、慢性病等适应症领域的优势。
虽然优势明显，但需要突破的难题也不少。首先，分(fēn)子胶通过诱导或稳定E3泛素连接酶和靶蛋白之间的蛋白相互作(zuò)用(yòng)，实现对靶蛋白的招募和降解，但是，这种三元复合物(wù)的复杂结构导致分(fēn)子胶无法用(yòng)化學(xué)方法直接设计；其次，分(fēn)子胶需要特定化學(xué)构成完成对靶蛋白的选择性招募，所以缺乏定向设计的化合物(wù)文(wén)库会让分(fēn)子胶药物(wù)无法进行精(jīng)准筛选；最后，分(fēn)子胶和靶蛋白的互作(zuò)需要一系列复杂的體(tǐ)外和體(tǐ)内生物(wù)验证，而且分(fēn)子胶的先导化合物(wù)优化，及其药效药理(lǐ)研究都没有(yǒu)大量数据积累，给药物(wù)的临床推进带来挑战。
分(fēn)子胶的成药难点，并没有(yǒu)阻挡众多(duō)医(yī)药企业的布局。从全球来看，BMS、诺华等跨國(guó)药厂临床进展较快，初创企业Monte Rosa Therapeutics、C4 Therapeutics、Neomorph已跃跃欲试。
而达歌生物(wù)，作(zuò)為(wèi)國(guó)内第一家专注于降解全新(xīn)靶点的分(fēn)子胶公(gōng)司，基于对泛素酶和分(fēn)子胶化學(xué)的深刻理(lǐ)解，建立了一套系统的应对策略，从化合物(wù)库建立、筛选与验证、数据积累、AI预测等维度，打造自身的差异化。
‖独创分(fēn)子胶库
达歌生物(wù)以仓勇教授实验室的一种新(xīn)型化學(xué)骨架為(wèi)出发点，创建了自有(yǒu)的化合物(wù)库，并在公(gōng)司的不断探索和数据积累中(zhōng)，扩展了化合物(wù)库的数量和多(duō)样性，建成了达歌特有(yǒu)的分(fēn)子胶库，并实现全球专利保护。
经过一年多(duō)的覆盖，达歌分(fēn)子胶库拥有(yǒu)超过5000种独特化合物(wù)，并且数量还在继续增長(cháng)。这些化合物(wù)已是极具(jù)潜力的分(fēn)子胶候选者。 当前，大部分(fēn)药企还在根据来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺（Pomalidomide）的结构进行潜在分(fēn)子胶和靶点的挖掘，存在靶点重合的问题。而达歌已经基于独有(yǒu)的分(fēn)子胶库，开拓出更广阔的靶点发掘空间，未来能(néng)够发现的新(xīn)靶点，将區(qū)别于其他(tā)同类药企。
‖系统性分(fēn)子胶筛选与验证机制
达歌在挖掘分(fēn)子胶化合物(wù)上的能(néng)力，為(wèi)其靶点的验证与筛选拓宽了空间。在达歌生物(wù)看来，想要验证药效是否真正通过分(fēn)子胶降解来实现，不仅要看分(fēn)子胶与E3泛素连接酶这个二元复合物(wù)的结合，还要看分(fēn)子胶、E3泛素连接酶与底物(wù)的三元复合物(wù)结合，通过分(fēn)析降解过程以及对底物(wù)调节的下游通路，确定分(fēn)子胶诱导底物(wù)降解产(chǎn)生的作(zuò)用(yòng)。
历史上，Celgene代表性药物(wù)沙利度胺造成了严重的医(yī)疗事故，因為(wèi)在当时，这种毒副作(zuò)用(yòng)并未在实验动物(wù)试验中(zhōng)體(tǐ)现。鉴于此，达歌生物(wù)创建了一系列基因敲除细胞株及CRBN人源化小(xiǎo)鼠等工(gōng)具(jù)，进行了更加严格的试验验证，除了准确的判断分(fēn)子胶的作(zuò)用(yòng)机制，还检查其底物(wù)选择性，在细胞水平和人源化小(xiǎo)鼠體(tǐ)内进行一系列筛选与验证，来判定其靶向药效及安(ān)全性。
‖填补数据积累空白，加强AI预测
由于分(fēn)子胶还属于新(xīn)兴技(jì )术，人们对于它的认知并不全面，导致数据积累比较贫乏。而达歌生物(wù)正在建立AI體(tǐ)系，以进行更加深入的研究。这一體(tǐ)系已经积累了近三万个数据点，希望能(néng)在AI预测、药物(wù)筛选方面更加精(jīng)准。
在药物(wù)筛选层面，绝大多(duō)数药企会采用(yòng)AI预测靶点的方式筛选其分(fēn)子胶化合物(wù)。达歌生物(wù)选择在此基础上采用(yòng)更加客观且广泛的方式，结合了三种不同的筛选策略。除了大多(duō)数分(fēn)子胶公(gōng)司使用(yòng)的从靶点出发找分(fēn)子胶化合物(wù)的方法外，达歌还使用(yòng)表型筛选和蛋白质(zhì)组學(xué)筛选，发现更多(duō)新(xīn)的靶点。
其中(zhōng)，表型筛选更多(duō)针对癌症靶点，通过观察分(fēn)子胶化合物(wù)杀死癌细胞的方式，判断它作(zuò)用(yòng)在何种蛋白上，从而进行进一步靶点与化合物(wù)的确认；蛋白质(zhì)组學(xué)筛选与表型筛选有(yǒu)异曲同工(gōng)之妙，但是却将适应症扩展至更广的范畴，不再受到治疗疾病领域的限制。 达歌生物(wù)已经建立的技(jì )术壁垒，使其实现了极具(jù)竞争力的差异化定位。邹丽晖说到：“我们希望能(néng)够放宽视野，和全球公(gōng)司进行对比，做底层创新(xīn)和新(xīn)药领域的新(xīn)突破。”
03
把握First in class机遇
目前，达歌已经开启了三条肿瘤领域的管線(xiàn)布局，分(fēn)别是WEE1、Protein A和GSPT1，均已处于先导化合物(wù)优化阶段。
其中(zhōng)，WEE1是一款潜在的Best-in-Class新(xīn)药，全球已有(yǒu)相关抑制剂进入临床，达歌生物(wù)则以分(fēn)子胶降解剂的机制进行设计，由于作(zuò)用(yòng)点完全不同，避免了WEE1激酶抑制剂常见的选择性的挑战，不会作(zuò)用(yòng)于别的激酶靶点。同时，达歌的降解剂靶向WEE1和IKZF1/3两个不同靶点，不仅可(kě)阻止WEE1对细胞周期进展的调控和在癌细胞分(fēn)裂发生之前对其进行 DNA 修复，还能(néng)够增强 T 细胞杀死癌症细胞的活性。
Protein A则是达歌生物(wù)给予很(hěn)高期望的First-in-Class项目，该药物(wù)通过蛋白组學(xué)筛选方法获得。该蛋白在众多(duō)癌症和免疫性疾病中(zhōng)扮演着重要角色，但因其蛋白结构特点，以往被认為(wèi)不可(kě)成药。虽然研发一款FIC创新(xīn)药具(jù)有(yǒu)巨大风险，需要耗费漫長(cháng)的时间，投入更多(duō)的精(jīng)力，但是，“一旦研发成功，将是突破性的发现。不仅能(néng)给癌症和免疫疾病患者带来新(xīn)的治疗方式，而且是对分(fēn)子胶领域能(néng)够系统地研发出针对不可(kě)成药的新(xīn)靶点的验证。达歌也将得到分(fēn)子胶领域全球领先地位的认可(kě)。” 邹丽晖提到。
资本寒冬下，企业的任何一轮融资都显得难能(néng)可(kě)贵，从2021年成立至今，达歌生物(wù)已经完成了两轮融资，不论是技(jì )术的先进性，还是团队的凝聚力，都得到了认可(kě)。
作(zuò)為(wèi)本轮融资的领投方，幂方健康基金执行董事胡红丹表示：“达歌生物(wù)是分(fēn)子胶赛道的先发者，具(jù)有(yǒu)过硬的核心优势，幂方很(hěn)看好达歌生物(wù)的创立理(lǐ)念——通过聚焦难成药靶点去实现真正的创新(xīn)。在技(jì )术层面，达歌生物(wù)通过构建独有(yǒu)的化合物(wù)库以及筛选體(tǐ)系，建立了较高的竞争壁垒；在团队层面，邹丽晖博士与仓勇教授带领的团队目标性强、信心足，具(jù)有(yǒu)很(hěn)高的凝聚力。”
在资本的支持下，达歌生物(wù)已做好未来的发展规划。除了将现有(yǒu)产(chǎn)品不断向前推进外，也将持续拓展项目数量，丰富自身产(chǎn)品管線(xiàn)。同等重要的是，达歌将继续进行技(jì )术平台的扩展，深耕独有(yǒu)的分(fēn)子胶库，加强AI系统建设。在此基础上，达歌生物(wù)将通过利用(yòng)其平台技(jì )术的广泛应用(yòng)及靶点的新(xīn)颖性，积极探索与全球药企的战略合作(zuò)，利用(yòng)全球药企的财力和技(jì )术资源，进行管線(xiàn)和适应症方面的拓展，走出其在分(fēn)子胶领域的独特优势。
“Biotech从技(jì )术优势到产(chǎn)品优势，再到最终的商(shāng)业成功是一条很(hěn)長(cháng)的道路。我们有(yǒu)个良好的开端，还会踏踏实实，一步一个脚印地做下去，直到把达歌建成全球领先的分(fēn)子胶创新(xīn)药公(gōng)司。”邹丽晖说。
『关于幂方健康基金』
幂方健康基金专注于医(yī)药健康与生命科(kē)學(xué)领域投资，在上海、北京、深圳设有(yǒu)办(bàn)公(gōng)室。管理(lǐ)团队具(jù)有(yǒu)广阔國(guó)际视野、深厚产(chǎn)业背景、丰富行业资源与专业投资经验。基金注重“早期价值与赛道机会发现”，关注生物(wù)医(yī)药、器械诊断、数字医(yī)疗及健康科(kē)技(jì )等领域投资机会，至今已完成包括捍宇医(yī)疗、天广实、亦诺微、赞荣医(yī)药、凌科(kē)药业、澎立生物(wù)、心擎医(yī)疗、礼邦医(yī)药、安(ān)锐生物(wù)、和度生物(wù)、赛赋医(yī)药、安(ān)颂科(kē)技(jì )及微岩医(yī)學(xué)在内约六十家医(yī)药企业投资。
“去中(zhōng)心化投资”与“體(tǐ)系化运营”相结合，以“勾勒生命科(kē)學(xué)天际線(xiàn)”為(wèi)愿景，秉承“善用(yòng)资本力量并回报信任”理(lǐ)念，幂方致力于成為(wèi)一家开放式、平台化、竞争力突出且享誉深遠(yuǎn)的专业投资机构。
『关于德(dé)屹资本』
德(dé)屹资本专注于VC/PE投资，重点投资于医(yī)疗健康、新(xīn)一代信息技(jì )术等领域，管理(lǐ)团队来自于國(guó)内外知名(míng)机构，拥有(yǒu)丰富的投资、投资银行和产(chǎn)业经营的经历，以及深厚的产(chǎn)业资源和丰富的行业经验。
在医(yī)疗健康领域，德(dé)屹资本以未满足的临床需求為(wèi)关注点，投资于创新(xīn)科(kē)技(jì )的成果产(chǎn)业化，包括创新(xīn)药和医(yī)疗器械领域。投资过的创新(xīn)生物(wù)医(yī)药公(gōng)司包括原力生命科(kē)學(xué)、璎黎制药、挚盟医(yī)药、维立志(zhì)博、爱科(kē)百发，及已上市或过会的泽璟制药（688266.SH）、艾力斯医(yī)药（688578.SH）、益方生物(wù)等。
『关于百度风投』
百度风投是由百度集团发起的独立风险投资机构，美金/人民(mín)币基金三期共计超七亿美元。百度风投以新(xīn)兴科(kē)技(jì )的早期前驱公(gōng)司為(wèi)主要关注对象，倾力于商(shāng)业消费、医(yī)疗民(mín)生、科(kē)技(jì )延展等几大方向。依托百度集团强有(yǒu)力的支持和资源共享，百度风投在人工(gōng)智能(néng)领域排兵布阵，目前已投领域涉及新(xīn)能(néng)源汽車(chē)、生命科(kē)學(xué)、企业服務(wù)、智慧城市、半导體(tǐ)、智慧工(gōng)业、物(wù)联生活等。
越细微的颗粒度、越精(jīng)细卓绝的要求，才能(néng)促生创新(xīn)科(kē)技(jì )。百度风投希望能(néng)有(yǒu)机会发现更多(duō)将创新(xīn)科(kē)技(jì )贯彻到细节中(zhōng)的企业，百度风投会继续支持各大领域中(zhōng)对提升人类现代文(wén)明有(yǒu)价值的产(chǎn)业，与优秀的企业共绘社会美好蓝图。
『关于芯航资本』
芯航资本一直致力于打造“智能(néng)+生命科(kē)學(xué)”交叉科(kē)技(jì )的早期孵化器平台，专注于在生物(wù)科(kē)技(jì )领域寻找和培养初创型企业，驱动生命科(kē)學(xué)前沿领域的探索和创新(xīn)。芯航聚焦生物(wù)创新(xīn)药创新(xīn)疗法、基因编辑、合成生物(wù)、AI 生物(wù)计算平台、脑机接口、生物(wù)芯片等方向，通过系统的，深度孵化的方法达成生物(wù)科(kē)技(jì )领域的突破创新(xīn)，并為(wèi)此构建了覆盖中(zhōng)美两地的投资网络，包括哈佛、MIT、斯坦福、卡耐基梅隆、清华、北大、科(kē)大等顶尖高校一流实验室与一流团队项目。
