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时间：2022-06-27 作(zuò)者：达歌生物(wù) 来源：本站
发表在《Cell Chemical Biology》上的研究显示：来那度胺可(kě)以增强 PD-1 抗體(tǐ)的癌症治疗能(néng)力
2022 年 6 月 27 日，达歌生物(wù)（“达歌”），一家专注于开发针对以前无法成药靶点的新(xīn)一类小(xiǎo)分(fēn)子药物(wù)的生物(wù)技(jì )术公(gōng)司，今天宣布研究表明来那度胺，一种IKZF1和 IKZF3 的分(fēn)子胶降解剂，可(kě)以增强PD-1抗體(tǐ)治疗癌症的潜力。该项研究由达歌生物(wù)联合创始人兼首席科(kē)學(xué)官仓勇教授主导，并在上海科(kē)技(jì )大學(xué)生命科(kē)學(xué)与技(jì )术學(xué)院仓勇教授的实验室进行。
发表在《Cell Chemical Biology》杂志(zhì)上的研究"Lenalidomide bypasses CD28 co-stimulation to reinstate PD-1 immunotherapy by activating Notch signaling," 发现分(fēn)子胶药物(wù)来那度胺可(kě)以恢复 PD-1 抗體(tǐ)的肿瘤免疫治疗效果，并抑制缺乏T细胞共刺激信号的小(xiǎo)鼠的肿瘤生長(cháng)。PD-1 是 T 细胞上的一种检查点蛋白。它通常发挥“免疫关闭”功能(néng)，有(yǒu)助于防止 T 细胞攻击體(tǐ)内的其他(tā)细胞。
“基于科(kē)學(xué)的创新(xīn)是达歌探索分(fēn)子胶药物(wù)和癌症免疫机制研究的核心战略。”公(gōng)司联合创始人兼首席执行官邹丽晖博士谈到，"仓教授实验室所做的工(gōng)作(zuò)揭示了IKZF1 和 IKZF3 的降解剂可(kě)以通过调节免疫调节网络重新(xīn)激活 T 细胞来攻击癌症。这一发现也為(wèi)达歌提供了新(xīn)的思路，可(kě)以将这种机制引入公(gōng)司的分(fēn)子胶项目。”
仓教授谈到：“达歌管線(xiàn)中(zhōng)针对新(xīn)型肿瘤靶点的分(fēn)子胶降解剂可(kě)以通过化學(xué)修饰，选择性地保留降解 IKZF1 和 IKZF3 的能(néng)力。因此，此类药物(wù)可(kě)以通过两种不同的机制杀死癌细胞，即直接失活癌基因和诱导T细胞激活免疫反应来控制癌症。”
仓教授实验室构建了一个对来那度胺敏感的CRBN人源化小(xiǎo)鼠模型，并证明来那度胺可(kě)以在没有(yǒu)CD28受體(tǐ)的情况下共刺激CD8+ T细胞。研究人员利用(yòng) CD28-KO 的CRBN 人源化小(xiǎo)鼠模型和结直肠癌患者的肿瘤样本，证明来那度胺可(kě)以恢复 CD28- CD8+ T 细胞对 PD-1 抗體(tǐ)的反应，从而使CD28缺失导致的 PD-1 抗體(tǐ)治疗无效得到恢复。
仓教授的团队证明，来那度胺可(kě)以通过上调免疫系统信号分(fēn)子白细胞介素2（IL2）的分(fēn)泌来共同刺激T细胞。通过转录组测序，研究人员发现来那度胺还能(néng)上调 Notch 靶点。同时阻断IL2和Notch信号通路，会限制来那度胺对T细胞的共刺激作(zuò)用(yòng)，使来那度胺和PD-1抗體(tǐ)的联合治疗失效。
来那度胺作(zuò)為(wèi)抗骨髓瘤药物(wù)于 2005 年获批上市，它能(néng)直接杀死骨髓瘤细胞，同时增强 T 细胞抗肿瘤活性以抑制肿瘤生長(cháng)。来那度胺被批准用(yòng)于治疗多(duō)发性骨髓瘤 (MM)、5q 缺失型骨髓增生异常综合征 (MDS)、套细胞淋巴瘤和其他(tā)血液肿瘤。此外，来那度胺的迭代产(chǎn)品泊马度胺，第三代免疫调节剂，作(zuò)為(wèi)分(fēn)子胶在治疗复发难治性MM方面也取得了巨大成功。
该研究得到國(guó)家自然科(kē)學(xué)基金委、上海市科(kē)委和上海科(kē)技(jì )大學(xué)的支持。
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